Дворец был заложен по заказу императрицы Елизаветы Петровны в 1744 году. Проект в стиле барокко был разработан её придворным архитектором Бартоломео Растрелли. Под руководством москвича Ивана Мичурина, а также группы других архитекторов дворец был возведен к 1752 году.
Заказчица не успела посетить дворец. Первой царской особой, остановившейся в Мариинском дворце, была Екатерина II, посетившая Киев в 1787 году. Здесь она принимала 14 февраля венесуэльского политического деятеля Франсиско Миранду, будущего освободителя от испанской колониальной системы.
В позднем XVIII и раннем XIX веке дворец был резиденцией генерал-губернаторов Киевской губернии. В начале XIX века Царский дворец сгорел в результате серии пожаров. Полвека спустя, в 1870 году, Александр II поручил архитектору Карлу Маевскому реконструировать дворец, исходя из старых планов и картин. После восстановления был переименован в Мариинский в честь императрицы Марии Александровны. По её желанию, у южной стороны дворца был разбит большой парк.
Во время Первой мировой войны в Мариинский дворец переезжает Мария Федоровна, которая курирует отправку санитарных поездов и лечение прибывших раненых. Она проводит там два года вплоть до отречения своего сына императора Николая II, о чём узнает во дворце.
Мариинский дворец считался резиденцией для посещающих Киев членов императорской семьи до 1917 года. Во время Гражданской войны Мариинский дворец использовался как военный штаб. В поздних 1920-х годах здание принадлежало сельскохозяйственной школе, позже стало музеем.
